β-Amyloid淀粉肽系列(amyloid-β,Aβ)是由淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)經β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產生的含有39~43個氨基酸的多肽。它可由多種細胞產生,循環于血液、腦脊液和腦間質液中,大多與伴侶蛋白分子結合,少數以游離狀態存在。人體內Aβ常見的亞型是Aβ1~40和Aβ1~42。在人腦脊液和血中,Aβ1~40分別比Aβ1~42的含量水平高10倍和1.5倍,Aβ1~42具有更強的毒性,且更容易聚集,從而形成Aβ沉淀的核心,引發神經毒性作用。
β-Amyloid淀粉肽系列的產生原理
Aβ是由APP經β-和γ-分泌酶水解產生的。APP是一種在各種組織中廣泛存在,并集中表達于神經元突觸部位的膜蛋白質,Aβ片段即位于其跨膜區域。β-分泌酶首先在β位點將APP裂解為β-N端片段(sAPPβ)和β-C端片段,然后γ-分泌酶在β-C端片段的近N端跨膜區域水解釋放出有39~43個氨基酸組成的Aβ肽段,此過程被稱為APP的淀粉樣降解途徑,APP的非淀粉樣降解途徑是由α-和γ-分泌酶所介導水解生成。sAPPα、p3和α-C端片段,由于α-分泌酶的作用位點在Aβ區域,從而阻止了Aβ的產生。Aβ的生成效率主要取決于APP及其水解酶的亞細胞定位。在穩定狀態下,α-分泌酶主要分布在細胞膜上,β-分泌酶則主要定位于高爾基體外側網絡結構(tans-Golginetwork,TGN)和內涵體中,γ-分泌酶的分布較廣,在細胞膜和多種細胞器中均有發現。
APP合成于內質網,經高爾基復合體加工修飾后,轉移至其常駐位點TGN,這也是Aβ的主要產生部位之一。APP在TGN滯留時可被β-和γ-分泌酶降解產生Aβ。未被降解的全長APP可通過由TGN產生的分泌小泡運輸至細胞膜表面,然后由定位于此的α-分泌酶介導其非淀粉樣降解或是由網絡蛋白包被的囊泡內吞運轉至內涵體,再由分布于該處的β-和γ-分泌酶水解其生成Aβ或少部分再循環至細胞膜表面。
因此,在APP的運轉循環中,Aβ主要產生于TGN和內涵體。Greenfield等利用無細胞體系對Aβ的產生位點及其種類鑒定進行的研究表明,在內質網中有不溶性的Aβx~42(N-terminallytruncated,Aβ42)產生,為胞內Aβ類型,可溶性的Aβx~42、Aβ1~42和Aβx~40、Aβ1~40生成于TGN及其分泌囊泡,為分泌型Aβ。
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